Atrofia geográfica: los nuevos tratamientos y las decisiones de los reguladores

En Estados Unidos la forma seca avanzada de la degeneración macular ha tenido su primer fármaco aprobado¹. En Europa la misma molécula recibió en 2024 un dictamen negativo de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), confirmado tras un reexamen². Para un segundo fármaco con un mecanismo similar, la empresa retiró la solicitud de autorización antes de la decisión⁹.

Dos agencias, dos respuestas, y una pregunta de fondo: ¿qué debe demostrar un fármaco para la degeneración macular atrófica, llamada atrofia geográfica? En los estudios estos fármacos han frenado de verdad el crecimiento de las lesiones en la retina, pero los principales indicadores de la función visual no han cambiado^1,6.

En este artículo

1. Qué es la degeneración macular atrófica
2. Los fármacos que frenan el complemento
3. La visión, el punto débil
4. Por qué la EMA dijo que no
5. Qué significa para los pacientes europeos
6. Preguntas frecuentes
7. Fuentes

Qué es la degeneración macular atrófica

En la degeneración macular asociada a la edad las formas avanzadas son dos: la húmeda, con vasos anómalos que pierden líquido, y la seca avanzada, la atrofia geográfica. En esta última, áreas de la retina central se adelgazan y dejan de funcionar; en las imágenes del fondo de ojo aparecen como manchas de bordes nítidos, parecidas a regiones en un mapa. Describimos las dos formas y sus síntomas en el artículo sobre la degeneración macular.

Cómo evoluciona lo muestran los datos de AREDS2, un gran estudio estadounidense con personas con degeneración macular asociada a la edad³. Entre los ojos que al principio no la tenían, la atrofia geográfica apareció en el 19 % antes de cinco años. Al comienzo del estudio, dos lesiones de cada tres no tocaban el centro exacto de la mácula, la fóvea; pero cuando la atrofia nacía fuera del centro, en cuatro años llegaba a afectarlo en el 57 % de los ojos. Los autores describen un ensanchamiento que no se detiene y que lleva a una rápida pérdida de la visión central. En los ojos con atrofia de nueva aparición, además, el riesgo de desarrollar también la forma húmeda era del 29 % en cuatro años³.

Los fármacos que frenan el complemento

El complemento es una parte del sistema inmunitario: una cascada de proteínas que se activan una tras otra. Diversas investigaciones indican que una regulación defectuosa del complemento desempeña un papel central en la atrofia geográfica, y los dos fármacos de los que hablamos actúan precisamente ahí: el pegcetacoplán bloquea la proteína C3, el avacincaptad pegol la proteína C5⁴. Ambos se inyectan en el ojo, cada mes o cada dos meses^1,5.

El segundo fármaco se puso a prueba en el estudio GATHER2: 447 personas con una atrofia que todavía no tocaba el centro de la mácula, asignadas al azar a inyecciones mensuales o simuladas durante un año; en el segundo año, quienes recibían el tratamiento se dividieron entre inyecciones cada mes y cada dos meses⁵. En dos años la lesión creció de media 4,46 milímetros cuadrados con las inyecciones mensuales y 4,20 con las de cada dos meses, frente a 5,18 con las inyecciones simuladas: una diferencia del 14 y del 19 %⁵. La neovascularización, es decir, el inicio de la forma húmeda, afectó al 11,6 % de los tratados y al 9 % del grupo de control⁵.

La visión, el punto débil

Una revisión sistemática «viva», actualizada a medida que salen nuevos estudios, resumió los resultados de los dos fármacos: la inhibición de C3 o C5 probablemente reduce el crecimiento de las lesiones, pero probablemente no cambia la agudeza visual a los 12 meses, y a los 24 meses las pruebas son inciertas⁶. Los efectos indeseados en el ojo son más frecuentes que con las inyecciones simuladas y el tratamiento probablemente aumenta los casos de forma húmeda, mientras que los efectos sobre el resto del organismo son similares⁶.

Algunos análisis posteriores buscan señales sobre la función visual. En los dos estudios GATHER, un análisis a posteriori encontró que en 12 meses había perdido 15 letras o más el 4,0 % de los ojos tratados frente al 7,6 % de los que recibían inyecciones simuladas, y que menos ojos tratados bajaban del umbral de visión exigido para conducir⁷. En la extensión GALE del primer fármaco, abierta y comparada con una proyección en lugar de con un grupo de control, la reducción del crecimiento de las lesiones llegó hasta el 32 %, y a los 36 meses se contaba un 18 % menos de nuevos puntos ciegos en la mácula, medidos con la microperimetría⁸. Son datos interesantes, pero un análisis a posteriori y una extensión sin grupo de control deben leerse con prudencia.

Por qué la EMA dijo que no

El 27 de junio de 2024 la EMA emitió un dictamen negativo sobre la solicitud de autorización del pegcetacoplán; la empresa pidió un reexamen y el 19 de septiembre de 2024 el dictamen negativo fue confirmado, con la denegación de la autorización en diciembre². En su evaluación pública la Agencia reconoce que los estudios muestran una ralentización del crecimiento de las lesiones, pero considera que no ha supuesto beneficios clínicamente relevantes para los pacientes: en los estudios no se vio un efecto en la vida cotidiana. A esto se suma el riesgo significativo de efectos indeseados ligado a las inyecciones regulares en el ojo, incluida la aparición de otras formas de degeneración macular o de inflamaciones. Por eso, según la EMA, no fue posible establecer un balance positivo entre beneficios y riesgos².

Para el avacincaptad pegol la historia se cerró antes: la empresa retiró la solicitud el 24 de octubre de 2024, cuando el dictamen provisional de la EMA era que el fármaco no podía ser autorizado⁹. También en este caso la Agencia reconoció la ralentización de las lesiones, pero consideró que no se traducía en beneficios clínicamente relevantes sobre la función visual; la empresa motivó la retirada con las dudas de la Agencia sobre la eficacia⁹. Para quienes participan en los ensayos clínicos con estos fármacos, ambas empresas comunicaron a la EMA que no hay consecuencias^2,9.

Qué significa para los pacientes europeos

En la práctica, en la Unión Europea ninguno de los dos fármacos está autorizado para la atrofia geográfica^2,9. En Estados Unidos el pegcetacoplán fue aprobado¹; en Europa la Agencia pidió la prueba de un beneficio que los pacientes puedan percibir, y siguen abiertas las preguntas sobre los efectos en la visión y sobre la seguridad^2,4.

Para quien tiene una atrofia geográfica esto no significa que no haya nada que hacer. El oftalmólogo sigue la evolución de la enfermedad y controla que no aparezca la forma húmeda, que en cambio se trata con las inyecciones anti-VEGF³. Para las dificultades de la vida cotidiana existe la rehabilitación visual, de la que hablamos en el artículo ¿Se puede quedar ciego con la degeneración macular?.

Preguntas frecuentes

¿La atrofia geográfica se puede curar?

En la Unión Europea los dos fármacos estudiados no están autorizados^2,9. En los estudios ralentizan el crecimiento de las lesiones, pero probablemente no cambian la agudeza visual^1,6: no devuelven la visión ya perdida.

¿Por qué en Estados Unidos el fármaco está aprobado y en Europa no?

En Estados Unidos el fármaco fue aprobado sobre la base de estudios que mostraban su efecto sobre las lesiones¹; la EMA consideró que, sin un beneficio clínicamente relevante para los pacientes y con los riesgos de las inyecciones repetidas, el balance no era positivo².

¿Con qué rapidez empeora la atrofia geográfica?

Depende de las lesiones. En AREDS2 crecían más deprisa las lejanas al centro, las formadas por varias manchas, las de tamaño intermedio y cuando estaban afectados ambos ojos³.

¿Sirven los suplementos en la atrofia geográfica?

Un análisis a posteriori de los estudios AREDS y AREDS2, con unas 1.200 personas con atrofia, encontró que los suplementos estudiados ralentizaban el avance de la atrofia hacia el centro de la mácula, pero no el ensanchamiento global de la lesión¹⁰. Hablamos de ello en el artículo sobre AREDS y AREDS2.

La historia muestra qué piden los reguladores europeos: no basta con que cambien las imágenes de la retina, hace falta que quien está enfermo lo note en la vida cotidiana^2,9. Hasta ahora los fármacos estudiados no han superado este umbral; dirán los estudios de los próximos años si algún tratamiento lo consigue.