Atrofia geografica: le nuove terapie e le decisioni dei regolatori

Negli Stati Uniti la forma secca avanzata della maculopatia ha avuto il suo primo farmaco approvato¹. In Europa la stessa molecola ha ricevuto nel 2024 un parere negativo dall’Agenzia europea per i medicinali (EMA), confermato dopo un riesame². Per un secondo farmaco con un meccanismo simile, l’azienda ha ritirato la domanda di autorizzazione prima della decisione⁹.

Due agenzie, due risposte, e una domanda di fondo: che cosa deve dimostrare un farmaco per la degenerazione maculare atrofica, chiamata atrofia geografica? Negli studi questi farmaci hanno rallentato davvero la crescita delle lesioni nella retina, ma i principali indicatori della funzione visiva non sono cambiati^1,6.

In questo articolo

1. Che cos’è la degenerazione maculare atrofica
2. I farmaci che frenano il complemento
3. La vista, il punto debole
4. Perché l’EMA ha detto no
5. Che cosa significa per i pazienti europei
6. Domande frequenti
7. Fonti

Che cos’è la degenerazione maculare atrofica

Nella maculopatia legata all’età le forme avanzate sono due: quella umida, con vasi anomali che perdono liquido, e quella secca avanzata, l’atrofia geografica. In quest’ultima, aree della retina centrale si assottigliano e smettono di funzionare; nelle immagini del fondo dell’occhio appaiono come chiazze dai bordi netti, simili a regioni su una carta geografica. Abbiamo descritto le due forme e i loro sintomi nell’articolo sulla maculopatia.

Come evolve lo mostrano i dati di AREDS2, un grande studio americano su persone con maculopatia legata all’età³. Tra gli occhi che all’inizio non l’avevano, l’atrofia geografica è comparsa nel 19% entro cinque anni. All’inizio dello studio due lesioni su tre non toccavano il centro esatto della macula, la fovea; ma quando l’atrofia nasceva fuori dal centro, in quattro anni arrivava a coinvolgerlo nel 57% degli occhi. Gli autori descrivono un allargamento che non si arresta e che porta a una rapida perdita della visione centrale. Negli occhi con atrofia di nuova comparsa, inoltre, il rischio di sviluppare anche la forma umida era del 29% in quattro anni³.

I farmaci che frenano il complemento

Il complemento è una parte del sistema immunitario: una cascata di proteine che si attivano l’una dopo l’altra. Diverse ricerche indicano che una sua regolazione difettosa abbia un ruolo centrale nell’atrofia geografica, e i due farmaci di cui parliamo agiscono proprio qui: il pegcetacoplan blocca la proteina C3, l’avacincaptad pegol la proteina C5⁴. Entrambi si iniettano nell’occhio, ogni mese o ogni due mesi^1,5.

Il secondo farmaco è stato messo alla prova nello studio GATHER2: 447 persone con un’atrofia che non toccava ancora il centro della macula, assegnate a caso a iniezioni mensili o simulate per un anno; nel secondo anno chi era trattato è stato diviso tra iniezioni ogni mese e ogni due mesi⁵. In due anni la lesione è cresciuta in media di 4,46 millimetri quadrati con le iniezioni mensili e di 4,20 con quelle ogni due mesi, contro 5,18 con le iniezioni simulate: una differenza del 14 e del 19%⁵. La neovascolarizzazione, cioè l’inizio della forma umida, ha riguardato l’11,6% dei trattati e il 9% del gruppo di controllo⁵.

La vista, il punto debole

Una revisione sistematica «vivente», aggiornata man mano che escono nuovi studi, ha riassunto i risultati dei due farmaci: l’inibizione di C3 o C5 probabilmente riduce la crescita delle lesioni, ma probabilmente non cambia l’acuità visiva a 12 mesi, e a 24 mesi le prove sono incerte⁶. Gli effetti indesiderati nell’occhio sono più frequenti che con le iniezioni simulate e il trattamento probabilmente aumenta i casi di forma umida, mentre quelli sul resto dell’organismo sono simili⁶.

Alcune analisi successive cercano segnali sulla funzione visiva. Nei due studi GATHER, un’analisi a posteriori ha trovato che in 12 mesi aveva perso 15 lettere o più il 4,0% degli occhi trattati contro il 7,6% di quelli con iniezioni simulate, e che meno occhi trattati scendevano sotto la soglia di vista richiesta per guidare⁷. Nell’estensione GALE del primo farmaco, in aperto e confrontata con una proiezione anziché con un gruppo di controllo, la riduzione della crescita delle lesioni è arrivata fino al 32%, e a 36 mesi si contavano il 18% in meno di nuovi punti ciechi nella macula, misurati con la microperimetria⁸. Sono dati interessanti, ma un’analisi a posteriori e un’estensione senza gruppo di controllo vanno lette con prudenza.

Perché l’EMA ha detto no

Il 27 giugno 2024 l’EMA ha espresso un parere negativo sulla domanda di autorizzazione del pegcetacoplan; l’azienda ha chiesto un riesame e il 19 settembre 2024 il parere negativo è stato confermato, con il rifiuto dell’autorizzazione a dicembre². Nella sua valutazione pubblica l’Agenzia riconosce che gli studi mostrano un rallentamento della crescita delle lesioni, ma ritiene che non abbia portato a benefici clinicamente rilevanti per i pazienti: un effetto sulla vita di tutti i giorni, negli studi, non si è visto. A questo si aggiunge il rischio significativo di effetti indesiderati legato a iniezioni regolari nell’occhio, compresa la comparsa di altre forme di maculopatia o di infiammazioni. Per questo, secondo l’EMA, non è stato possibile stabilire un bilancio positivo tra benefici e rischi².

Per l’avacincaptad pegol la storia si è chiusa prima: l’azienda ha ritirato la domanda il 24 ottobre 2024, quando il parere provvisorio dell’EMA era che il farmaco non potesse essere autorizzato⁹. Anche in questo caso l’Agenzia ha riconosciuto il rallentamento delle lesioni, ma ha ritenuto che non si traducesse in benefici clinicamente rilevanti sulla funzione visiva; l’azienda ha motivato il ritiro con i dubbi dell’Agenzia sull’efficacia⁹. Per chi partecipa agli studi clinici con questi farmaci, entrambe le aziende hanno comunicato all’EMA che non ci sono conseguenze^2,9.

Che cosa significa per i pazienti europei

In pratica, nell’Unione europea nessuno dei due farmaci è autorizzato per l’atrofia geografica^2,9. Negli Stati Uniti il pegcetacoplan è stato approvato¹; in Europa l’Agenzia ha chiesto la prova di un beneficio che i pazienti possano percepire, e restano aperte le domande sugli effetti sulla vista e sulla sicurezza^2,4.

Per chi ha un’atrofia geografica questo non significa che non ci sia nulla da fare. L’oculista segue l’evoluzione della malattia e controlla che non compaia la forma umida, che invece si tratta con le iniezioni anti-VEGF³. Per le difficoltà della vita quotidiana esiste la riabilitazione visiva, di cui parliamo nell’articolo Con la maculopatia si diventa ciechi?.

Domande frequenti

L’atrofia geografica si può curare?

Nell’Unione europea i due farmaci studiati non sono autorizzati^2,9. Negli studi rallentano la crescita delle lesioni, ma probabilmente non cambiano l’acuità visiva^1,6: non fanno tornare la vista già persa.

Perché negli Stati Uniti il farmaco è approvato e in Europa no?

Negli Stati Uniti il farmaco è stato approvato sulla base di studi che ne mostravano l’effetto sulle lesioni¹; l’EMA ha ritenuto che, senza un beneficio clinicamente rilevante per i pazienti e con i rischi delle iniezioni ripetute, il bilancio non fosse positivo².

Quanto velocemente peggiora l’atrofia geografica?

Dipende dalle lesioni. In AREDS2 crescevano più in fretta quelle lontane dal centro, quelle formate da più chiazze, quelle di dimensioni intermedie e quando erano colpiti entrambi gli occhi³.

Gli integratori servono nell’atrofia geografica?

Un’analisi a posteriori degli studi AREDS e AREDS2, su circa 1.200 persone con atrofia, ha trovato che gli integratori studiati rallentavano l’avanzamento dell’atrofia verso il centro della macula, ma non l’allargamento complessivo della lesione¹⁰. Ne parliamo nell’articolo su AREDS e AREDS2.

La vicenda mostra che cosa chiedono i regolatori europei: non basta che le immagini della retina cambino, serve che chi è malato se ne accorga nella vita di tutti i giorni^2,9. Finora i farmaci studiati non hanno superato questa soglia; diranno gli studi dei prossimi anni se un trattamento ci riuscirà.