Atrophie géographique : les nouveaux traitements et les décisions des régulateurs

Aux États-Unis, la forme sèche avancée de la DMLA a eu son premier médicament approuvé¹. En Europe, la même molécule a reçu en 2024 un avis négatif de l’Agence européenne des médicaments (EMA), confirmé après réexamen². Pour un second médicament au mécanisme semblable, l’entreprise a retiré sa demande d’autorisation avant la décision⁹.

Deux agences, deux réponses, et une question de fond : que doit démontrer un médicament pour la dégénérescence maculaire atrophique, appelée atrophie géographique ? Dans les études, ces médicaments ont réellement ralenti la croissance des lésions dans la rétine, mais les principaux indicateurs de la fonction visuelle n’ont pas changé^1,6.

Dans cet article

1. Qu’est-ce que la dégénérescence maculaire atrophique ?
2. Les médicaments qui freinent le complément
3. La vision, le point faible
4. Pourquoi l’EMA a dit non
5. Ce que cela signifie pour les patients européens
6. Questions fréquentes
7. Sources

Qu’est-ce que la dégénérescence maculaire atrophique ?

Dans la DMLA, les formes avancées sont au nombre de deux : la forme humide, avec des vaisseaux anormaux qui laissent fuir du liquide, et la forme sèche avancée, l’atrophie géographique. Dans cette dernière, des zones de la rétine centrale s’amincissent et cessent de fonctionner ; sur les images du fond d’œil, elles apparaissent comme des plaques aux bords nets, semblables à des régions sur une carte géographique. Nous avons décrit les deux formes et leurs symptômes dans l’article sur la DMLA.

Les données d’AREDS2, une grande étude américaine portant sur des personnes atteintes de DMLA, montrent comment elle évolue³. Parmi les yeux qui n’en avaient pas au départ, l’atrophie géographique est apparue dans 19 % des cas en cinq ans. Au début de l’étude, deux lésions sur trois ne touchaient pas le centre exact de la macula, la fovéa ; mais lorsque l’atrophie naissait en dehors du centre, elle finissait en quatre ans par l’atteindre dans 57 % des yeux. Les auteurs décrivent un élargissement qui ne s’arrête pas et qui conduit à une perte rapide de la vision centrale. Dans les yeux présentant une atrophie nouvellement apparue, en outre, le risque de développer aussi la forme humide était de 29 % en quatre ans³.

Les médicaments qui freinent le complément

Le complément est une partie du système immunitaire : une cascade de protéines qui s’activent les unes après les autres. Plusieurs recherches indiquent qu’une régulation défectueuse du complément joue un rôle central dans l’atrophie géographique, et les deux médicaments dont nous parlons agissent précisément là : le pegcetacoplan bloque la protéine C3, l’avacincaptad pegol la protéine C5⁴. Tous deux s’injectent dans l’œil, tous les mois ou tous les deux mois^1,5.

Le second médicament a été mis à l’épreuve dans l’étude GATHER2 : 447 personnes ayant une atrophie qui ne touchait pas encore le centre de la macula, réparties au hasard entre des injections mensuelles ou simulées pendant un an ; la deuxième année, les personnes traitées ont été divisées entre injections tous les mois et tous les deux mois⁵. En deux ans, la lésion a grandi en moyenne de 4,46 millimètres carrés avec les injections mensuelles et de 4,20 avec celles tous les deux mois, contre 5,18 avec les injections simulées : une différence de 14 et de 19 %⁵. La néovascularisation, c’est-à-dire le début de la forme humide, a concerné 11,6 % des personnes traitées et 9 % du groupe témoin⁵.

La vision, le point faible

Une revue systématique « vivante », mise à jour au fur et à mesure que paraissent de nouvelles études, a résumé les résultats des deux médicaments : l’inhibition de C3 ou de C5 réduit probablement la croissance des lésions, mais ne change probablement pas l’acuité visuelle à 12 mois, et à 24 mois les preuves sont incertaines⁶. Les effets indésirables dans l’œil sont plus fréquents qu’avec les injections simulées et le traitement augmente probablement les cas de forme humide, tandis que ceux sur le reste de l’organisme sont semblables⁶.

Certaines analyses ultérieures cherchent des signaux sur la fonction visuelle. Dans les deux études GATHER, une analyse post hoc a trouvé qu’en 12 mois, 4,0 % des yeux traités avaient perdu 15 lettres ou plus, contre 7,6 % de ceux qui recevaient des injections simulées, et que moins d’yeux traités passaient sous le seuil de vision exigé pour conduire⁷. Dans l’extension GALE du premier médicament, en ouvert et comparée à une projection plutôt qu’à un groupe témoin, la réduction de la croissance des lésions a atteint 32 %, et à 36 mois on comptait 18 % de nouveaux points aveugles en moins dans la macula, mesurés par microperimétrie⁸. Ce sont des données intéressantes, mais une analyse post hoc et une extension sans groupe témoin se lisent avec prudence.

Pourquoi l’EMA a dit non

Le 27 juin 2024, l’EMA a émis un avis négatif sur la demande d’autorisation du pegcetacoplan ; l’entreprise a demandé un réexamen et, le 19 septembre 2024, l’avis négatif a été confirmé, avec le refus de l’autorisation en décembre². Dans son évaluation publique, l’Agence reconnaît que les études montrent un ralentissement de la croissance des lésions, mais estime qu’il n’a pas apporté de bénéfices cliniquement pertinents pour les patients : un effet sur la vie de tous les jours n’a pas été observé dans les études. S’y ajoute le risque important d’effets indésirables lié à des injections régulières dans l’œil, y compris l’apparition d’autres formes de DMLA ou d’inflammations. C’est pourquoi, selon l’EMA, il n’a pas été possible d’établir un bilan bénéfices-risques positif².

Pour l’avacincaptad pegol, l’histoire s’est terminée plus tôt : l’entreprise a retiré sa demande le 24 octobre 2024, alors que l’avis provisoire de l’EMA était que le médicament ne pouvait pas être autorisé⁹. Là aussi, l’Agence a reconnu le ralentissement des lésions, mais a estimé qu’il ne se traduisait pas par des bénéfices cliniquement pertinents sur la fonction visuelle ; l’entreprise a motivé ce retrait par les doutes de l’Agence sur l’efficacité⁹. Pour les personnes qui participent aux essais cliniques avec ces médicaments, les deux entreprises ont communiqué à l’EMA qu’il n’y a pas de conséquences^2,9.

Ce que cela signifie pour les patients européens

En pratique, dans l’Union européenne, aucun des deux médicaments n’est autorisé pour l’atrophie géographique^2,9. Aux États-Unis, le pegcetacoplan a été approuvé¹ ; en Europe, l’Agence a demandé la preuve d’un bénéfice que les patients puissent percevoir, et les questions restent ouvertes sur les effets sur la vision et sur la sécurité^2,4.

Pour une personne atteinte d’atrophie géographique, cela ne signifie pas qu’il n’y a rien à faire. L’ophtalmologiste suit l’évolution de la maladie et vérifie que la forme humide n’apparaît pas, celle-ci se traitant au contraire par des injections anti-VEGF³. Pour les difficultés de la vie quotidienne, il existe la réadaptation visuelle, dont nous parlons dans l’article DMLA : peut-on devenir aveugle ?.

Questions fréquentes

Peut-on soigner l’atrophie géographique ?

Dans l’Union européenne, les deux médicaments étudiés ne sont pas autorisés^2,9. Dans les études, ils ralentissent la croissance des lésions, mais ne changent probablement pas l’acuité visuelle^1,6 : ils ne font pas revenir la vision déjà perdue.

Pourquoi le médicament est-il approuvé aux États-Unis et pas en Europe ?

Aux États-Unis, le médicament a été approuvé sur la base d’études qui en montraient l’effet sur les lésions¹ ; l’EMA a estimé que, sans bénéfice cliniquement pertinent pour les patients et avec les risques des injections répétées, le bilan n’était pas positif².

À quelle vitesse l’atrophie géographique s’aggrave-t-elle ?

Cela dépend des lésions. Dans AREDS2, celles qui étaient éloignées du centre, celles formées de plusieurs plaques, celles de taille intermédiaire et les cas où les deux yeux étaient touchés croissaient plus vite³.

Les compléments alimentaires servent-ils dans l’atrophie géographique ?

Une analyse post hoc des études AREDS et AREDS2, portant sur environ 1 200 personnes atteintes d’atrophie, a trouvé que les compléments étudiés ralentissaient l’avancée de l’atrophie vers le centre de la macula, mais non l’élargissement global de la lésion¹⁰. Nous en parlons dans l’article sur AREDS et AREDS2.

L’affaire montre ce que demandent les régulateurs européens : il ne suffit pas que les images de la rétine changent, il faut que les malades s’en aperçoivent dans la vie de tous les jours^2,9. Jusqu’ici, les médicaments étudiés n’ont pas franchi ce seuil ; les études des prochaines années diront si un traitement y parviendra.