Geografische Atrophie: neue Therapien und die Entscheidungen der Zulassungsbehörden

In den Vereinigten Staaten hat die fortgeschrittene trockene Form der Makuladegeneration ihr erstes zugelassenes Medikament bekommen¹. In Europa erhielt derselbe Wirkstoff 2024 eine negative Stellungnahme der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA), die nach einer Neubewertung bestätigt wurde². Für ein zweites Medikament mit ähnlichem Wirkmechanismus hat das Unternehmen den Zulassungsantrag vor der Entscheidung zurückgezogen⁹.

Zwei Behörden, zwei Antworten und eine grundsätzliche Frage: Was muss ein Medikament für die atrophe Makuladegeneration, die geografische Atrophie genannt wird, nachweisen? In den Studien haben diese Medikamente das Wachstum der Läsionen in der Netzhaut tatsächlich verlangsamt, aber die wichtigsten Messgrößen der Sehfunktion haben sich nicht verändert^1,6.

In diesem Artikel

1. Was die atrophe Makuladegeneration ist
2. Die Medikamente, die das Komplementsystem bremsen
3. Das Sehen, der Schwachpunkt
4. Warum die EMA Nein gesagt hat
5. Was das für Patienten in Europa bedeutet
6. Häufige Fragen
7. Quellen

Was die atrophe Makuladegeneration ist

Bei der altersabhängigen Makuladegeneration gibt es zwei fortgeschrittene Formen: die feuchte, mit krankhaften Gefäßen, die Flüssigkeit verlieren, und die fortgeschrittene trockene, die geografische Atrophie. Bei Letzterer werden Bereiche der zentralen Netzhaut dünner und stellen ihre Funktion ein; auf Bildern des Augenhintergrunds erscheinen sie als scharf begrenzte Flecken, ähnlich Regionen auf einer Landkarte. Die beiden Formen und ihre Symptome haben wir im Artikel über die Makuladegeneration beschrieben.

Wie sie sich entwickelt, zeigen die Daten von AREDS2, einer großen amerikanischen Studie mit Menschen mit altersabhängiger Makuladegeneration³. Bei den Augen, die sie zu Beginn nicht hatten, trat die geografische Atrophie innerhalb von fünf Jahren in 19 % auf. Zu Studienbeginn berührten zwei von drei Läsionen nicht das genaue Zentrum der Makula, die Fovea; wenn die Atrophie aber außerhalb des Zentrums entstand, erfasste sie dieses innerhalb von vier Jahren bei 57 % der Augen. Die Autoren beschreiben eine Ausdehnung, die nicht zum Stillstand kommt und zu einem raschen Verlust des zentralen Sehens führt. Bei Augen mit neu aufgetretener Atrophie lag außerdem das Risiko, zusätzlich die feuchte Form zu entwickeln, bei 29 % in vier Jahren³.

Die Medikamente, die das Komplementsystem bremsen

Das Komplementsystem ist ein Teil des Immunsystems: eine Kaskade von Eiweißen, die sich nacheinander aktivieren. Mehrere Untersuchungen deuten darauf hin, dass seine fehlerhafte Regulation bei der geografischen Atrophie eine zentrale Rolle spielt, und die beiden Medikamente, von denen wir sprechen, wirken genau hier: Pegcetacoplan blockiert das Protein C3, Avacincaptad pegol das Protein C5⁴. Beide werden ins Auge gespritzt, jeden Monat oder alle zwei Monate^1,5.

Das zweite Medikament wurde in der GATHER2-Studie erprobt: 447 Menschen mit einer Atrophie, die noch nicht das Zentrum der Makula berührte, wurden per Zufall monatlichen Injektionen oder Scheininjektionen für ein Jahr zugeteilt; im zweiten Jahr wurden die Behandelten auf Injektionen jeden Monat und alle zwei Monate aufgeteilt⁵. In zwei Jahren wuchs die Läsion im Mittel um 4,46 Quadratmillimeter mit den monatlichen Injektionen und um 4,20 mit denen alle zwei Monate, gegenüber 5,18 mit den Scheininjektionen: ein Unterschied von 14 und 19 %⁵. Die Neovaskularisation, also der Beginn der feuchten Form, betraf 11,6 % der Behandelten und 9 % der Kontrollgruppe⁵.

Das Sehen, der Schwachpunkt

Eine „lebende“ systematische Übersichtsarbeit, die aktualisiert wird, sobald neue Studien erscheinen, hat die Ergebnisse der beiden Medikamente zusammengefasst: Die Hemmung von C3 oder C5 verringert das Wachstum der Läsionen wahrscheinlich, verändert aber die Sehschärfe nach 12 Monaten wahrscheinlich nicht, und nach 24 Monaten sind die Belege unsicher⁶. Unerwünschte Wirkungen am Auge sind häufiger als bei Scheininjektionen, und die Behandlung erhöht die Fälle der feuchten Form wahrscheinlich, während die unerwünschten Wirkungen auf den übrigen Organismus ähnlich sind⁶.

Einige spätere Analysen suchen nach Hinweisen auf die Sehfunktion. In den beiden GATHER-Studien ergab eine Post-hoc-Analyse, dass in 12 Monaten 4,0 % der behandelten Augen 15 Buchstaben oder mehr verloren hatten gegenüber 7,6 % der Augen mit Scheininjektionen und dass weniger behandelte Augen unter die für das Autofahren erforderliche Sehschärfe fielen⁷. In der Verlängerungsstudie GALE zum ersten Medikament, offen und mit einer Projektion statt mit einer Kontrollgruppe verglichen, erreichte die Verringerung des Läsionswachstums bis zu 32 %, und nach 36 Monaten zählte man 18 % weniger neue blinde Punkte in der Makula, gemessen mit der Mikroperimetrie⁸. Das sind interessante Daten, aber eine Post-hoc-Analyse und eine Verlängerungsstudie ohne Kontrollgruppe sind mit Vorsicht zu lesen.

Warum die EMA Nein gesagt hat

Am 27. Juni 2024 gab die EMA eine negative Stellungnahme zum Zulassungsantrag für Pegcetacoplan ab; das Unternehmen beantragte eine Neubewertung, und am 19. September 2024 wurde die negative Stellungnahme bestätigt, mit der Ablehnung der Zulassung im Dezember². In ihrer öffentlichen Beurteilung räumt die Behörde ein, dass die Studien eine Verlangsamung des Läsionswachstums zeigen, ist aber der Ansicht, dass diese nicht zu klinisch relevanten Vorteilen für die Patienten geführt hat: Eine Wirkung auf den Alltag war in den Studien nicht zu erkennen. Hinzu kommt das erhebliche Risiko unerwünschter Wirkungen durch regelmäßige Injektionen ins Auge, einschließlich des Auftretens anderer Formen der Makuladegeneration oder von Entzündungen. Deshalb war es nach Ansicht der EMA nicht möglich, ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis festzustellen².

Bei Avacincaptad pegol endete die Geschichte früher: Das Unternehmen zog den Antrag am 24. Oktober 2024 zurück, als die vorläufige Einschätzung der EMA lautete, dass das Medikament nicht zugelassen werden könne⁹. Auch in diesem Fall erkannte die Behörde die Verlangsamung der Läsionen an, war aber der Ansicht, dass sie sich nicht in klinisch relevante Vorteile für die Sehfunktion übersetze; das Unternehmen begründete den Rückzug mit den Zweifeln der Behörde an der Wirksamkeit⁹. Für Menschen, die an klinischen Studien mit diesen Medikamenten teilnehmen, haben beide Unternehmen der EMA mitgeteilt, dass es keine Folgen gibt^2,9.

Was das für Patienten in Europa bedeutet

In der Praxis ist in der Europäischen Union keines der beiden Medikamente für die geografische Atrophie zugelassen^2,9. In den Vereinigten Staaten wurde Pegcetacoplan zugelassen¹; in Europa hat die Behörde den Nachweis eines Nutzens verlangt, den die Patienten wahrnehmen können, und die Fragen zu den Wirkungen auf das Sehen und zur Sicherheit bleiben offen^2,4.

Für Menschen mit geografischer Atrophie heißt das nicht, dass man nichts tun kann. Die Augenärztin oder der Augenarzt begleitet den Verlauf der Erkrankung und kontrolliert, dass sich keine feuchte Form entwickelt, die dagegen mit den Anti-VEGF-Spritzen behandelt wird³. Für die Schwierigkeiten des Alltags gibt es die Sehrehabilitation, über die wir im Artikel Führt die Makuladegeneration zur Erblindung? sprechen.

Häufige Fragen

Lässt sich die geografische Atrophie behandeln?

In der Europäischen Union sind die beiden untersuchten Medikamente nicht zugelassen^2,9. In den Studien verlangsamen sie das Wachstum der Läsionen, verändern aber wahrscheinlich die Sehschärfe nicht^1,6: Sie bringen das bereits verlorene Sehvermögen nicht zurück.

Warum ist das Medikament in den Vereinigten Staaten zugelassen und in Europa nicht?

In den Vereinigten Staaten wurde das Medikament auf der Grundlage von Studien zugelassen, die seine Wirkung auf die Läsionen zeigten¹; die EMA war der Ansicht, dass das Verhältnis ohne einen klinisch relevanten Nutzen für die Patienten und bei den Risiken wiederholter Injektionen nicht positiv war².

Wie schnell verschlechtert sich die geografische Atrophie?

Das hängt von den Läsionen ab. In AREDS2 wuchsen jene schneller, die weit vom Zentrum entfernt lagen, die aus mehreren Flecken bestanden, die von mittlerer Größe und wenn beide Augen betroffen waren³.

Helfen Nahrungsergänzungsmittel bei geografischer Atrophie?

Eine Post-hoc-Analyse der Studien AREDS und AREDS2 mit rund 1.200 Menschen mit Atrophie fand, dass die untersuchten Nahrungsergänzungsmittel das Fortschreiten der Atrophie zum Zentrum der Makula verlangsamten, nicht aber die Gesamtausdehnung der Läsion¹⁰. Mehr dazu im Artikel über AREDS und AREDS2.

Der Fall zeigt, was die europäischen Zulassungsbehörden verlangen: Es genügt nicht, dass sich die Bilder der Netzhaut verändern; die Erkrankten müssen es im Alltag merken^2,9. Bisher haben die untersuchten Medikamente diese Schwelle nicht überschritten; die Studien der nächsten Jahre werden zeigen, ob eine Behandlung es schafft.